潔凈室六大關鍵方面的基本要求和相關法規
2024/11/14
一、潔凈級別
1.無菌藥品生產所用潔凈區有四個級別，各級別具體標準規定見GMP無菌藥品附錄第九條至第十一條。
以下列舉無菌藥品生產環境示例：A級：進行高風險操作的關鍵區域（例如，無菌生產線，灌裝區，膠塞加料盤，敞口內包裝或在初始氣流保護下進行無菌連接）。通常情況下，這種條件是通過局部氣流保護實現的，例如RABS或隔離器內的單向流操作臺。應證明并確認整個A級區的單向流維護狀態。應通過廠房、設備、工藝和程序性設計盡量減少操作人員對A級區的直接干預（例如，不使用隔離器和手套箱技術作為保護）。
B級：對于無菌制備和灌裝，這是A級的背景潔凈室（非隔離器）。應持續監測壓差。在使用隔離器技術的情況下可考慮低于B級的潔凈室。
C級和D級：在無菌灌裝的無菌藥品的生產中執行不太關鍵步驟或作為隔離器的背景的潔凈室。也可用于終端滅菌產品的制備/灌裝。（歐盟GMP 附錄1 4.4）
二、潔凈級別確認
1.用于生產無菌藥品的潔凈室和潔凈空氣設備如單向流系統（UDAF）、限制進入屏障系統（RABS）和隔離器，應根據所需環境特性進行確認。生產操作需要在適當潔凈度級別的環境中進行，以降低粒子或微生物污染產品或物料的風險。潔凈室確認（包括定級）應明確區別于環境監測。（歐盟GMP 附錄1 4.23）
2.潔凈室分級，應在“靜態”和“動態”狀態下進行。①“靜態”是指所有公共設施（包括所有正常運行的 HVAC）已安裝完成、主生產設備按規定安裝并待機、并且無人員在場的狀態。
②“動態”是指潔凈室安裝完成，HVAC系統全面運行，設備已安裝且按生產商規定的運行模式運行，允許最多人數在現場執行或模擬日常操作的狀態。
③ 在分級期間應確定“自凈”周期（指導值為小于20分鐘）。（歐盟GMP 附錄1 4.29）
3.潔凈室和潔凈空氣設備應按照制定的程序進行定期再確認。再確認程序應至少包括微生物和懸浮粒子濃度測定、終端過濾器完整性測試、風量測試、壓差測試。A 級區還應進行空氣流速測試。A級和B級區的再確認最長時間間隔為6個月。C級和D級區的再確認最長時間間隔為12個月。在糾正設備或設施偏差后，或設備、設施或工藝的變更后，還應進行再確認。（（歐盟GMP 附錄1 4.32）
三、人流與物流
1.潔凈室應合理設計，以實現區域內物料、產品和人員的有序流動和控制。科學規劃設備的位置，以最大程度地減少人員、產品和物料流的交叉。（FDA2004指導原則）
2.設備和物料進出潔凈室和關鍵區域的轉移是潛在的最大污染源之一。所有可能導致潔凈室的潔凈度受影響的活動均應進行評估；如果無法消除影響，則應采取適當的控制措施。（歐盟GMP 附錄1 4.10）3.物料、設備和部件應單向傳送進入無菌生產區域，物品應盡可能通過嵌入墻體的雙端滅菌器 （例如，雙扉高壓滅菌器或隧道烘箱）滅菌后傳遞。如果無法在傳送時滅菌，則應采取其他避免引入污染的措施（例如有效的傳送消毒、隔離器的快速轉移系統、氣體或液體除菌過濾）并驗證。生產期間及表面滅菌后，應盡量減少物料進入。（歐盟GMP 附錄1 4.11）
四、氣鎖設計網絡信息服務
物料和人員在不同級別之間流轉的位置應設計并使用氣鎖來提供物理隔離，最大程度減少不同區域的微生物和微粒污染。人流與物流所用氣鎖盡可能分開，如無法實現，則應考慮制定規程錯時使用。氣鎖應采用經過濾的空氣進行有效風淋。氣鎖的最后一段在“靜態”下應與進入的潔凈室具有相同潔凈級別。（歐盟GMP 附錄1 4.12；）
氣鎖設計要求如下：人員氣鎖：用于人員進入更高級別潔凈室的區域。即使區域之間的潔凈度相同，如果存在原料和藥品交叉污染的風險，也應根據潛在風險設置額外的更衣室。應留出足夠的空間用于更衣、存放衣服以及處理用過的衣服和其他材料。
物料氣鎖：用于物料和設備轉運。僅允許包含在已批準清單中且經過轉移驗證的物料和設備通過氣鎖轉移進入A 級區或B 級區。預計用于 A 級區的設備和物料通過 B 級區轉移時應受到保護。任何未獲批物品需要轉移時應作為例外獲得批準后才可進行。物料或設備從較低等級別或未分級區到較高級別潔凈室的轉移應依據其風險進行清潔和消毒。（歐盟GMP 附錄1 4.12；）
應有措施防止同時打開通道和氣鎖（物料及人員）的兩道門，對于通向A級區和B級區的氣鎖，應采用互鎖系統。對于通向C級區和D級區的氣鎖，應至少采用視覺和/或聽覺報警系統。如果需要保持區域隔離，應確定在互鎖門的關閉和打開之間的時間延遲。（歐盟GMP 附錄1 4.13；）
五、壓差控制網絡信息服務
1.潔凈室應采用過濾送風，以在所有操作條件下維持相對于較低級別背景環境的正壓和/ 或正向氣流。不同級別的相鄰房間應保持至少 10Pa 壓差（指導值））。要特別注意對關鍵區域的保護。（歐盟GMP 附錄1 4.14；日本指導原則；FDA2004指導原則）
2.在有些情況下，無菌生產加工室與鄰近潔凈室為同一潔凈級別，其間也應保持適當的壓差提供有效的分隔，有非潔凈室鄰近無菌生產加工室的，無菌生產加工室應在所有時間保持至少 12.5Pa 壓差以防止污染。（FDA2004指導原則：IV-C）3.潔凈室和/或隔離器之間應安裝壓差計，并確定壓差設置點及其關鍵程度，關鍵的壓差點應進行連續監測和記錄，其它壓差點則應定期監測和記錄。應設置報警系統，以及時提醒和警告操作人員出現送風失敗或壓差降低等問題。應有規程概述報警時應采取的措施，報警信號不應在未經評估的情況下被覆蓋。如果設置了報警延遲，應進行評估和論證。（歐盟GMP 附錄1 4.16；）
六、氣流組織
1.應通過合適的采暖、通風和空調系統（HVAC）的設計、安裝和管理，保證潔凈室空氣維持在適當的水平。（日本指導原則7.2,6）
2.關鍵區域（A 級區）的氣流應是單向的，并以足夠的流速均勻分布，以迅速清除空氣中的顆粒物。應避免從相鄰區域產生逆流進入核心區，以防止污染。單向流系統建議的平均流速為 0.45m/s±20%。根據隔離器系統的類型或用途，可能適合更低的流速。流速改變可能影響氣流模式，應定期監測氣流流速。（FDA2004指導原則）
3.潔凈室和潔凈室內的氣流模式應可視化（例如煙霧測試），以證明空氣沒有從較低級別區域進入到較高級別區域氣流。可視化研究應與空氣流速測量相關聯。研究應在靜態和動態下執行（例如，模擬操作員干預），研究視頻應保留。
